Antidepressants for neuroenhancement in healthy individuals: a systematic review

Abstract

Neuroenhancement offers the prospect of improving the cognitive, emotional and motivational functions of healthy individuals. Of all the conceivable interventions, psychopharmacology provides the most readily available ones, such as antidepressants which are thought to make people “better than well”. However, up until now, whether they possess such an enhancing ability remains controversial and therefore in this systematic review we will evaluate the effect and safety of modern antidepressants in healthy individuals. A search of MEDLINE and EMBASE databases and cross-references was carried out and the pharmaceutical industry was contacted for suitable data. Trials published in any language through the third week of July 2007 were regarded. Included were single or double blind randomised or quasi-randomised controlled trials that compared a placebo to one or more of the following antidepressants: bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, moclobemide, paroxetine, reboxetine, sertraline or venlafaxine in any dose or dosing schedule. Eligible studies were those involving healthy people of any age and either sex who showed no evidence of a psychiatric disorder, cognitive decline or other disease. One hundred thirty-five articles met our inclusion criteria reporting single dose trials and trials with repeated drug administration. Sixty-five of these articles were eligible for a statistical analysis. Based on a linear mixed model, a meta-analysis and a fixed effects meta-regression were performed. Pooling of results by meta-analysis was stratified by the outcome measures (a) mood, (b) emotional processing, (c) wakefulness, (d) attention, (e) memory, and (f) executive functions. On a significance level of p < 0.05 the following significant results emerged: After a single dose of an antidepressant, a significant effect was shown in two of the analysed outcomes. Firstly, there was a small yet significant negative effect on wakefulness. On memory, a positive effect after several measurements was found, but this result could be traced to the results of the one study out of all included studies, which had that many assessment points. The analysis of trials with repeated drug administration (mean duration 14 days, standard deviation 9) yielded the following effects: on mood, a non-significant positive effect was detected that was continuously increasing and reached significance at the last assessment point. Regarding attention, a fluctuating effect was found, while for memory, the fact that the two groups started with a group difference confounded the results. For wakefulness there was no significant effect in any particular assessment point, while for emotional processing and executive functions, the small number of studies did not allow for any effect to emerge. In summary, no consistent evidence for enhancing effects of antidepressants could be found. There is little evidence so far to support the popular opinion that antidepressants have a positive effect on the mood of healthy individuals after repeated administration. No evidence of a significant adverse event profile could be found. The studies included in this systematic review not only provide insufficient evidence for or against any effect in healthy people, but they are inapt to be used for answering this question. This may be explained by the fact that most of them were not designed to examine neuroenhancement effects. The growing public interest in neuroenhancement stands in stark contrast to the paucity of data on enhancement effects of available psychopharmacological agents.

Zusammenfassung

Neuroenhancement bietet die Aussicht auf die Verbesserung kognitiver, emotionaler und motivationaler Funktionen bei gesunden Menschen. Von den vielen denkbaren Interventionen liefert die Psychopharmakologie diejenigen, die derzeit am ehesten verfügbar erscheinen. Beispielsweise wird manchen Antidepressiva nachgesagt, sie könnten Menschen dazu verhelfen, sich „besser als gut” zu fühlen. Bis heute ist allerdings kontrovers, ob sie tatsächlich eine solche enhancende Wirkung besitzen, weshalb wir in diesem Systematic Review den Effekt und die Sicherheit der Anwendung von Antidepressiva bei gesunden Menschen evaluieren. Eine systematische Suche nach passenden Publikationen wurde in den Datenbanken MEDLINE und EMBASE sowie den im Verlauf gefundenen Querverweisen durchgeführt. Zusätzlich wurde bei Firmen der Pharmaindustrie angefragt, ob sie über einschlägige Daten verfügen. Es wurden Erhebungen jedweder Sprache berücksichtigt, die vor der dritten Woche des Monats Juli 2007 erschienen waren. Eingeschlossen wurden einfach- oder doppelblinde, randomisierte oder quasirandomisierte kontrollierte klinische Versuchsreihen, die Placebo mit einem oder mehreren der folgenden Antidepressiva in jedweder Dosierung und jeglichem Dosierungszeitplan verglichen: Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Moclobemid, Paroxetin, Reboxetin, Sertralin, oder Venlafaxin. In Frage kamen dabei alle Studien, an denen gesunde Menschen teilnahmen, die keinerlei Anzeichen psychischer Erkrankungen, kognitiven Verfalls oder anderer Krankheiten zeigten – Geschlecht und Alter der Probanden spielten keine Rolle für die Auswahl. 135 Veröffentlichungen erfüllten die Kriterien. Darunter sind sowohl Untersuchungen mit einmaliger Medikamenteneinnahme als auch solche mit wiederholter Einnahme. 65 dieser Artikel konnten einer statistischen Analyse unterzogen werden. Basierend auf einem linearen gemischten Modell wurde eine Meta-Analyse und eine Metaregression durchgeführt. Die Ergebnisse der Meta-Analyse wurden stratifiziert nach den Outcomes (a) Stimmung, (b) Emotionsverarbeitung, (c) Wachheit (d) Aufmerksamkeit, (e) Gedächtnisleistung und (f) Exekutive Funktionen. Bei einem Signifikanzniveau von p < 0,05 zeichneten sich folgende signifikante Ergebnisse ab. Nach einmaliger Einnahme eines Antidepressivums zeigte sich für zwei der untersuchten Outcomes ein signifikanter Effekt. Erstens gab es einen kleinen, aber dennoch signifikanten negativen Effekt für Wachheit. Zweitens wurde nach mehreren Messungen ein positiver Effekt auf die Gedächtnisleistung festgestellt. Allerdings ließ sich dieser Effekt auf die einzige aller, in der Analyse berücksichtigten, Studien zurückführen, die derart viele Messpunkte hatte. Bei der Analyse der Studien mit wiederholter Medikamenteneinnahme (durchschnittliche Dauer 14 Tage, Standardabweichung 9) wurden die folgenden Effekte gefunden: Auf die Stimmung war ein nicht-signifikanter positiver Effekt zu beobachten, der mit der Zeit kontinuierlich zunahm und zum letzten Messzeitpunkt signifikant wurde. Bezüglich der Aufmerksamkeit wurde ein fluktuierender Effekt festgestellt. Die Ergebnisse für die Gedächtnisleistung wurden dadurch verfälscht, dass die beiden Experimentalgruppen schon zu Beginn signifikante Unterschiede aufwiesen. Für Wachheit wurde zu keinem Messzeitpunkt ein signifikanter Effekt festgestellt. Schlussendlich können wegen der geringen Anzahl an Studien keine Aussagen über mögliche Effekte auf Emotionsverarbeitung oder die exekutiven Funktionen gemacht werden. Zusammenfassend konnte kein konsistenter Nachweis für einen enhancenden Effekt von Antidepressiva erbracht werden. Bisher gibt es nur wenige Anhaltspunkte für die gängige Meinung, dass Antidepressiva sich bei längerer Einnahme positiv auf die Stimmung gesunder Menschen auswirken können. Es wurden keine Hinweise auf ein signifikantes Nebenwirkungs-Profil gefunden. Die in diesem Review untersuchten Studien liefern nicht nur nicht genügend Belege für oder gegen einen Effekt auf gesunde Menschen, sondern sind auch ungeeignet, um diese Frage zu beantworten. Dies mag daran liegen, dass die Mehrzahl der berücksichtigten Studien nicht entworfen wurde, um Neuroenhancement-Effekte zu untersuchen. Das wachsende öffentliche Interesse an Neuroenhancement steht in bemerkenswertem Gegensatz zu dem Mangel an Belegen für Enhancement-Wirkungen verfügbarer psychopharmakologischer Wirkstoffe.

Résumé

L’amélioration des fonctions neurologiques chez les sujets sains comprend l’augmentation des capacités cognitives, de la motivation et l’amélioration du vécu émotionnel. Dans ce domaine, la psychopharmacologie nous offre les solutions les plus accessibles, tels les antidépresseurs, perçus comme rendant ses utilisateurs “mieux que bien”. Cependant, cette perception reste controversée et la présente étude propose une évaluation systématique des effets et de l’innocuité des antidépresseurs chez les individus sains. À cet effet, une recherche par recoupements de références sur les bases de données de MEDLINE et EMBASE a été effectuée et des données pertinentes et valables ont été fournies par l’industrie pharmaceutique. Des études publiées en diverses langues au cours de la troisième semaine de juillet 2007 ont été consultées. Etaient inclus des tests règlementaires en simple et en double aveugle, aléatoires ou quasi-aléatoires, comparant un placebo avec un ou plusieurs des antidépresseurs suivants: bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, moclobemide, paroxetine, reboxetine, sertraline ou venlafaxine, à doses diverses et sur différentes durées. Les épreuves prises en compte portaient sur des personnes des deux sexes, d’âges divers, en bonne santé et ne présentant aucun trouble psychiatrique, aucune diminution cognitive ou autre maladie. Selon ces critères, cent trente-cinq articles, incluant des tests avec l’administration d’une dose unique de médicament et des tests à dose répétée, ont été sélectionnés. Soixante-cinq de ces épreuves ont donné lieu à une analyse statistique. À partir d’un modèle linéaire mixte, une méta-analyse et une méta-régression à effets fixes ont été effectuées. L’ensemble des résultats de la méta-analyse a été différencié selon les effets obtenus sur (a) l’humeur, (b) le processus émotionnel, (c) le niveau d’éveil, (d) l’attention, (e) la mémoire et (f) la faculté d’exécution. Avec un niveau P < 0,05 significatif, les résultats suivants ont clairement été révélés: Après une seule dose d’antidépresseur, un effet manifeste a été démontré dans deux des résultats analysés. Premièrement, on a observé un effet négatif faible mais significatif sur le niveau d’éveil. Sur la mémoire, un effet positif a été constaté après plusieurs prises de mesures mais ce résultat peut être attribué aux fruits de la seule étude, entre ceux incluses dans l’analyse, ayant autant d’évaluations. L’examen des essais avec administration répétée de médicament (durée moyenne de 14 jours, écart type 9) a démontré les effets suivants: Sur l’humeur, un effet positif non significatif a été détecté, croissant au fur et à mesure du processus jusqu’à atteindre un niveau significatif à la dernière évaluation. En ce qui concerne l’attention, on a noté un effet fluctuant, alors qu’au sujet de la mémoire, les résultats ont été altérés du fait que les deux groupes étudiés avaient une différence au départ. Pour le niveau d’éveil, il n’y a pas un d’effet significatif sur aucun des points analysés et sur le processus émotionnel et la faculté d’exécution, le peu d’études sur ces points n’ont pas permis d’en dégager d’effets probants. En conclusion, aucune confirmation sérieuse de l’augmentation des capacités par les antidépresseurs n’a pu être décelée. Jusqu’à présent peu de preuves ont été apportée pour appuyer l’opinion populaire qui veut que les antidépresseurs aient un effet positif sur l’humeur des individus sains, après la prise répétée du médicament. Il n’y a pas non plus de certitudes sur d’éventuels effets contraires. Non seulement les résultats de cette étude approfondie n’ont pu déterminer d’effets favorables ou défavorables sur des sujets sains mais ils ne se révèlent également d’aucun recours pour trancher la question. Ceci peut être expliqué par le fait que la plupart de ces recherches n’étaient pas conçue pour étudier les effets sur l’amélioration des capacités neurologiques. L’intérêt grandissant du public pour ce sujet s’oppose dramatiquement à l’insuffisance de données des intermédiaires psychopharmaceutiques sur l’effet d’amélioration des capacités.