Base pair mismatches in DNA arise from errors in DNA replication, recombination, and biochemical modification of bases. Mismatches are inherently transient. They are resolved passively by DNA replication, or actively by enzymatic removal and resynthesis of one of the bases. The first step in removal is recognition of strand discontinuity by one of the MutS proteins. Mismatches arising from errors in DNA replication are repaired in favor of the base on the template strand, but other mismatches trigger base excision or (...) nucleotide excision repair (NER), or non‐repair pathways such as hypermutation, cell cycle arrest, or apoptosis. We argue that MutL homologues play a key role in determining biologic outcome by recruiting and/or activating effector proteins in response to lesion recognition by MutS. We suggest that the process is regulated by conformational changes in MutL caused by cycles of ATP binding and hydrolysis, and by physiologic changes which influence effector availability. (shrink)

MutL family proteins contain an N‐terminal ATPase domain (NTD), an unstructured interdomain linker, and a C‐terminal domain (CTD), which mediates constitutive dimerization between subunits and often contains an endonuclease active site. Most MutL homologs direct strand‐specific DNA mismatch repair by cleaving the error‐containing daughter DNA strand. The strand cleavage reaction is poorly understood; however, the structure of the endonuclease active site is consistent with a two‐ or three‐metal ion cleavage mechanism. A motif required for this endonuclease activity is (...) present in the unstructured linker of Mlh1 and is conserved in all eukaryotic Mlh1 proteins, except those from metamonads, which also lack the almost absolutely conserved Mlh1 C‐terminal phenylalanine‐glutamate‐arginine‐cysteine (FERC) sequence. We hypothesize that the cysteine in the FERC sequence is autoinhibitory, as it sequesters the active site. We further hypothesize that the evolutionary co‐occurrence of the conserved linker motif with the FERC sequence indicates a functional interaction, possibly by linker motif‐mediated displacement of the inhibitory cysteine. This role is consistent with available data for interactions between the linker motif with DNA and the CTDs in the vicinity of the active site. (shrink)

Tarix boyu insanlar bir birləri ilə ünsiyyət qurmaq üçün müxtəlif vasitələrdən istifadə etmişdir. Bu ünsiyyət vasitələri təsrif olunarkən dörd kateqoriyaya bölünür. Sözlü, sözsüz, yazılı və şəkli ünsiyyət vasitələri. İnsanlar duyğularını, hiss və həyəcanlarını bu vasitələrlə qarşısındakılara çatdırırlar. Sözlü vasitə zamanı insanlar dil vasitəsilə ünsiyyət qurur. Sözlü vasitə daim yenilənməyə, inkişaf etməyə məruz qalan, canlı bir ünsiyyət növüdür. Zaman keçdikçə yeni sözlərin yaranması, ünsiyyət qurmaq üçün insanların artıq bir birinə daha yaxın olması (sosial şəbəkələrin varlığı) müasir dövrümüzdə yeni dilləri öyrənməyə maraq (...) yaradır. Yeni dillərə maraq yaranarkən, sözlü vasitə ilə yazılı vasitə, demək olar ki, paralel inkişaf edir. Özünü ifadə, natiqliq, ritorika haqqında təlimlərdə iştirakçılara verilən məsləhətlərdən birincisi bu mövzuda (danışdığı dildə xitab mövzusunda) təhsil almaq olursa, ikincisi mütləq və mütləq sosial olmaq olur, yəni öyrəndiyi, xitab etdiyi, fikrini çatdırdığı dilə məruz qalıb, qarşılıqlı söhbətləri daimi hala çevirmək. Çünki dil həm canlı həm də passiv olma xüsusiyyəti daşıyır. (shrink)

Tarix boyu insanlar bir birləri ilə ünsiyyət qurmaq üçün müxtəlif vasitələrdən istifadə etmişdir. Bu ünsiyyət vasitələri təsrif olunarkən dörd kateqoriyaya bölünür. Sözlü, sözsüz, yazılı və şəkli ünsiyyət vasitələri. İnsanlar duyğularını, hiss və həyəcanlarını bu vasitələrlə qarşısındakılara çatdırırlar. Sözlü vasitə zamanı insanlar dil vasitəsilə ünsiyyət qurur. Sözlü vasitə daim yenilənməyə, inkişaf etməyə məruz qalan, canlı bir ünsiyyət növüdür. Zaman keçdikçə yeni sözlərin yaranması, ünsiyyət qurmaq üçün insanların artıq bir birinə daha yaxın olması (sosial şəbəkələrin varlığı) müasir dövrümüzdə yeni dilləri öyrənməyə maraq (...) yaradır. Yeni dillərə maraq yaranarkən, sözlü vasitə ilə yazılı vasitə, demək olar ki, paralel inkişaf edir. Özünü ifadə, natiqliq, ritorika haqqında təlimlərdə iştirakçılara verilən məsləhətlərdən birincisi bu mövzuda (danışdığı dildə xitab mövzusunda) təhsil almaq olursa, ikincisi mütləq və mütləq sosial olmaq olur, yəni öyrəndiyi, xitab etdiyi, fikrini çatdırdığı dilə məruz qalıb, qarşılıqlı söhbətləri daimi hala çevirmək. Çünki dil həm canlı həm də passiv olma xüsusiyyəti daşıyır. (shrink)